XIV Conferencia internacional de Parent Project Onlus en Roma, Italia

Roma, 13 de Febrero de 2016

Filippo Buccella, presidente de Parent Project Onlus, habla del objetivo y la importancia de reducir la edad en que se realiza el diagnóstico.

Giuseppe Chinè, Jefe de Gabinete del Ministerio de Sanidad de Roma, indica que es fundamental el trabajo en común. Las administraciones deben participar y jugar un papel importante para movilizar la atención a los pacientes y la investigación. Indica que vamos por el buen camino para encontrar una cura o terapia.

Eugenio Gaudio, Rector de la Universidad “Sapienza” de Roma. Es importante que las universidades colaboren en la investigación e indica que es importante el trabajo en red para avanzar más rápido.

Walter Ricciardi, Presidente del Instituto Superior de Sanidad de Roma, también incide en buscar la colaboración entre la parte privada y la pública.

ROL DE TREAT-NMD para EL DESARROLLO DE TERAPIAS de DMD y DMB, Annemieke Aartsma-Rus, de Leiden University Medical Center y actual presidenta de TREAT-NMD

TREAT-NMD es una red internacional en el ámbito de enfermedades neuromusculares que proporciona una infraestructura adecuada para asegurar que las nuevas terapias lleguen a los pacientes lo antes posible.

Annemieke habla de la infraestructura necesaria para poder desarrollar tratamientos como es:

  • Datos de la historia natural. Se necesita poder tener datos de niños con DM sin tratamiento.
  • Métricas de resultados (para poder comparar con la historia natural)
  • Necesidad de biomarcadores para poder medir la eficiencia de los tratamientos.
  • En el caso de las enfermedades raras, debido al bajo número de casos, los estudios han de ser multicentro. Existen diferencias en los estándares de cuidados de DM en cada país por lo que los resultados pueden no ser homogéneos, y han de existir centros expertos en DMD.
  • Se han de realizar enfoques personalizados, como registros para poder escoger los pacientes adecuados.

Entre 2007 y 2011 la Unión Europea forma la red de Treat-NMD. Desde 2012 hasta ahora, la alianza de Treat-NMD a través de múltiples financiaciones y socios a nivel global, dirigido por un Comité Ejecutivo, y apoyado por la junta asesora académica, ha elaborado un plan de acción a 3 años de las áreas claves que necesitan de la colaboración global:

  • Biobanco para enfermedades neuromusculares
  • Registro de pacientes
  • Registro de cuidados y ensayos clínicos   
  • Métricas de los resultados
  • Estándares de diagnóstico y cuidados
  • TACT: Comité asesor de terapias de Treat-NMD
  • Web y comunicación
  • Investigación conjunta
  • Procedimientos estándar de operaciones

El comité ejecutivo está formado por 13 miembros, con representación global de Europa, Australia, Japón y EEUU. Los miembros son clínicos, investigadores y representantes de pacientes. La actual presidenta es la Dra. Annemieke, y el vicepresidente es Kevin Flannigan. Rebecca Leary es la interlocutora para cualquier evento o tema relacionado con la comunicación en Treat-NMD.

Interacción con las leyes regulatorias

Los reguladores aprueban los medicamentos basados en la compensación entre el beneficio de tomar la medicación y el riesgo de no tomarla. Por ello, es necesario demostrar el beneficio clínico. Se han de demostrar las métricas de resultados con el beneficio clínico.Se debe realizar la estadificación donde el beneficio clínico está identificado. Selección de historia natural

Hablamos el mismo lenguaje pero diferente. Es necesaria la educación mutua, los investigadores en Duchenne necesitan conocer las leyes y las organizaciones regulatorias necesitan conocer y formarse en la enfermedad de Duchenne.

Extrapolación de la visión reguladora

Definir el alcance del tratamiento.

En pacientes jóvenes (menores de 5 años):

  • Un tratamiento temprano desemboca en mayor beneficio
  • Debido a que los pacientes jóvenes tienen un metabolismo diferente es necesario mostrar la seguridad en dichos pacientes.
  • Diagnóstico

En pacientes más mayores:

  • Es necesario demostrar la eficacia (beneficio clínico)
  • Datos de los ensayos -> Tomar medidas de los resultados para pacientes no deambulatorios.

ACTUALES ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS, Fernanda de Angelis, Parent Project Onlus.

La distrofia es una proteína que se encuentra anclada en la parte interna de la membrana de las fibras musculares. La distrofia estabiliza la membrana durante la contracción muscular, organiza la mezcla con otras proteínas, y está involucrada en importantes vías de señalización. Cuando la distrofia no se halla en el músculo, se producen los siguientes efectos concatenados: rotura de la membrana muscular, lo que provoca que entre calcio, esto lleva a la necrosis (muerte) de la célula, la inflamación y la no regeneración, sino existe la distrofina.

A raíz del descubrimiento del gen de la distrofia en 1986, los científicos de todo el mundo han trabajado para descubrir una terapia para curar las distrofias musculares de Duchenne y Becker.

Los posibles tratamientos son:

  • Restablecer la producción de la distrofia
  • Buscar un mecanismo compensatorio
  • Reducir la inflamación y la fibrosis
  • Formación de tejido sano
  • Uso de fármacos ya aprobados

La ruta para poder obtener la aprobación de un fármaco, es pasar por los siguientes estados:

  • Preclínica, en el laboratorio con cultivos celulares y modelos animales. Se analiza el mecanismo de acción, la toxicidad, el protocolo de dosificación. 3-4 años de duracion.
  • Fase I, estudio con voluntarios sanos, con dosis incrementales. Se analiza el mecanismo de acción, la farmacocinética, la seguirdad y tolerancia.
  • Fase II, estudio con un numero pequeño de pacientes, con dosis múltiples. Farmacodinámica , eficacia y tolerabilidad. Aprobación condicional al final de esta fase.
  • Fase III, con un número mayor de pacientes, en dosis unica. Eficacia, tolerabilidad, riesgo y beneficio.
  • Fase IV, todos DMD y DMB, dosis indicada. Farmacovigilancia.

Fase 1, 2 y 3 unos 10 años de duración, y fase IV 2 años.

 

*Foto realizada durante la conferencia

INVESTIGACIÓN PRE-CLINICA

Presidente: Pier Lorenzo Puri

Terapia celular para DMD: Pasos hacia la eficacia clínica Giulio Cossu, Institute of Inflammation and Repair, Universidad de Manchester, UK.

Los mesoangioblastos son un subconjunto de pericitos del músculo esquelético. Éstos pueden ser aislados en los ratones, los perros,  y de los vasos embrionarios y postnatales humanos, se pueden clonar y se expanden in vitro durante aproximadamente 20 días (excepto los roedores). Expresan marcadores de pericitos (NG2m AP, PDGF-Rb, SMA) cuando se han aislado de los tejidos natales. Diferenciándose en el músculo liso o esquelético. Esta técnica funciona en ratones y perros, pero en humanos no del todo.

Objetivos primarios:

  • Evaluación de la incidencia de eventos adversos de HLA intra -arterial idéntica – MABS
  • Modificaciones en la fuerza y ​en ​la función muscular

Objetivos secundarios:

  • Incidencia de los efectos adversos a largo plazo.
  • Capacidad de MABS para regenerar fibras musculares con distrofia durante la terapia inmunosupresora
  • Evaluación de injerto de allo-MABS

El ensayo clínico incluye 28 niños con DMD, 13 chicos sanos, 3 + 3 entre éstos seleccionados para trasplante de células

Resumen de los resultados

  • 5 de los pacientes están bien, en su casa y realizando sus tareas cotidianas.
  • Los pacientes número 1 y 5 estaban en silla de ruedas cuando el ensayo clínico empezó.
  • Los pacientes 2 y 5 muestran síntomas de que la enfermedad se ha estabilizado, los músculos están menos rígidos, no se caen de forma espontánea, la movilidad y la postura están estables desde agosto de 2012.
  • El paciente 5 que empezó más tarde permanece estable 18 meses y aún es capaz de caminar a pesar que su movilidad está empeorando.

Conclusiones

El ensayo es seguro.  La eficacia es mínima y muy inferior a la experimentada en perros y ratones. Las posibles causas pueden ser: poca dosis de células, la enfermedad ya estaba muy avanzada cuando el ensayo empezó, los ratones y los perros usan las 4 piernas para caminar, los humanos 2 y necesitamos soporte pélvico y los músculos traseros que no fueron tratados.

Los futuros pasos incluyen iniciar el ensayo con 3 o 4 años, llegar a los musculos más inaccesibles, …

La planificación es la siguiente:

  • 2000-2011 Fase preclínica, toxicología y métricas de resultados.
  • 2011-2014 Ensayo DMD03, infusión sintética intra arterial de células de donante
  • 2016-2019 Ensayo DMD04, inyección local de células propias corregidas genéticamente. E implementación in vitro del protocolo de transplante.
  • 2020-2025 DMD 05, multicentro, infusión sistémica de células propias genéticamente corregidas en pacientes jóvenes con un protocolo optimizado.

La mitocondria, como nuevo objetivo en el desarrollo de terapias para DM, George Schreiner, Cardero Therapeutics

Conocemos bien las alteraciones genéticas que contribuyen a la degeneración muscular en la DM, pero no conocemos bien los efectos que estas mutaciones afectan en otros componentes de la célula y que contribuyen a la progresión de la DM y que pueden ser responsables de nuevas terapias. La mitocondria es el componente más afectado de los componentes de las células en la DM.

La mitocondria produce ATP que alimenta los músculos y disminuye los niveles de calcio tóxicos mediante el almacenamiento dentro de las mitocondrias. Uno de los objetivos de esta nueva terapia es la preservación de la mitocondria.

La mitocondria produce ATP que es el alimento de las células, particularmente de la función de los músculos, que pueden desgastarse o dañarse por el calcio o radicales de oxígeno. Su substitución requiere biogénesis (mitocondrias crean más mitocondrias) mitocondrial. La pérdida de mitocondrias produce debilidad muscular y atrofia.

Etiología de la DMD
  • La disfunción de la mitocondria es el precursor de la patología de la DM en el músculo.
  • La disfunción limita la producción de ATP requerida para contraer las células y mantener las células musculares sanas, lo que provoca la atrofia y la muerte de las células musculares.

La empresa Cardero Therapeutics ha descubierto que la epicatequina, un flavonoide botánico, es una específica y poderosa inductora de la formación de nuevas mitocondrias en estados enfermos. La planta necesita tratamiento farmacéutico puesto que tiene componentes inhibidores, y es necesaria la sinterización para conseguir la epicatequina pura. La epicatequina funciona porque tiene similitudes con la nueva hormona humana descubierta liberada durante el ejercicio que protege e incrementa las mitocondrias.

Los efectos de la epicatequina en humanos comparado con los ratones son:

  • Biogénesis de la mitocondria: En el músculo esquelético y en los leucocitos. En el ratón, además en el cerebro, en el corazón, y en el hígado.
  • En la regeneración del músculo.
  • En el incremento de la fuerza del músculo
  • Decrecimiento de la miostatina: en el plasma. En cambio en los ratones no.
  • Incremento de la folistatina: músculo, plasma
  • Incremento de los sarcoglicanos en el músculo.

En el ratón los resultados fueron:·

  • Restauración a niveles normales de la densidad de mitocondrias en el músculo y en el corazón
  • Incrementada expresión de las proteínas del músculo y la mitocondria en el corazón y las piernas.
  • Notable recuperación de fuerza del músculo esquelético.
  • Reversión casi completa del daño oxidativo en el músculo
  • Inhibición casi completa de la fibrosis en el corazón y las piernas.

En diabéticos de edad avanzada, la epicatequina restaura la estructura del músculo de la pierna y la densidad de mitocondrias.

La epicatequina también ha demostrado eficacia en un estudio clínico en la distrofia muscular de Becker. El ensayo fue:

  • Único centro open-label de 7 adultos con DMB confirmado.
  • Tratamiento con pura epicatequina de 100mg al día de forma oral durando 8 semanas.
  • Evaluación al inicio y en el cribado, día 1, y semanas 1, 2, 4 y 8.

Los objetivos principales del estudio: evidencia específica en el tejido de las muestras de biopsia muscular de la eficacia

Los objetivos secundarios del estudio: Medidas de la fuerza y función física, y seguridad y efectos adversos.

Las respuestas funcionales en DMB después de 8 semanas de tratamiento con la forma débil de la epicatequina fueron:

  • Mejora en el test de caminata de los 6 minutos en el 75% de pacientes con una línea base de 350 m o más, mejoras en la funcionalidad diaria, notable mejora en el metabolismo del cuerpo y en la función cardiaca en todos los pacientes.
  • Mejoras funcionales: Métricas reportadas de pacientes: No necesidad de caña, se puede parar a recoger objetos del suelo sin ayuda, pueden estar de pie casi todo el día. Mejoras de tiempo en el test de subir escaleras, en un 15 o 20% en pacientes con línea base de 6 minutos de caminata sobre 350 m. Mejora de tiempos en 10-15% en 10 metros en pacientes de base con 350m en la caminata de 6 minutos.
  • Cardiovascular: Mejora en todos los pacientes de: los niveles de oxígeno en sangre, de lactosa y de uso de oxigeno durante ejercicio moderado, hasta un 75% de reducción de niveles de BNP (biomarcador de fallo del corazón) en plasma.

Con la ayuda de PPMD y sus socios, Cardero está avanzando en una rara variante clínica de epicatequina, 400 veces más potente que la anterior variante, para el tratamiento de la debilidad muscular y el fallo cardíaco en la DM.

Los ensayos clínicos futuros con la epicatequina más potente, llamada (+) – Epicatequina:

  • Fase 2, variación de dosis, seguridad del estudio en un estadio temprano para DMD no deambulantes con inicio de fallo cardiaco y moderada pérdida de la función de los brazos.
  • Fase 2 con control placebo en un estadio a largo plazo, en pacientes no deambulantes con fallo cardiaco, e insuficiencia respiratoria.

La epicatequina por su función de aumentar las mitocondrias, puede ser efectiva para cualquier distrofia muscular.Es complementaria a los tratamientos moleculares. Incluso puede mejorar la eficacia de las terapias génicas.

Edición del genoma con CRISPR y DMD, Rhonda Bassel-Duby, Departamento de Biología molecular de UT Southwestern Medical Center, Dallas

CRISPR (Clustered regularly interspaced palindromic repeats ) es la nueva terapia génica que permite editar y corregir cualquier gen. En el caso de Duchenne, se ha realizado el estudio con el ratón mdx con mutación en el exón 23 con buenos resultados.

Existen dos técnicas para la edición genética:

  • HDR: Homolog Directed Repair que consiste en la modificación precisa, realizado mediante ADN y una plantilla.
  • NHEJ (myoediting): Non homologous end joining, inserciones y delecciones.

Los resultados en el ratón mdx mediante la técnica HDR llega a expresar el 83% de la distrofia y reduce considerablemente las CKs. Los obstáculos que suponen esta técnica se superan con la técnica de la mioedición (NHEJ). Los resultados en el ratón mdx para esta técnica NHEJ con el salto del exón es que la regeneración de la distrofina, al cabo de 9 semanas era bastante alta. Se realizó la mioedición en las células musculares en humanos de un paciente con una deleción del 48 al 50, que con esta técnica elimina el exón 51 para que el 47 y el 52 se ensamblen, y demuestra que se consigue restaurar la distrofina. Un paciente de Texas con una mutación entre el 47 y el 48 que con la mioedición se consigue generar distrofina.

Aún así es necesario superar ciertos obstáculos, como que no el 100% de las células se corrigen, existen respuestas inmunes a la proteína Cas9, o al AAV, estamos en un estadio temprano, consecuencias de la proteína Cas9 a largo plazo, etc.…Sus ventajas van desde la modificación permanente, no se inserta extra ADN en el paciente, terapia personalizada, se pueden testear en las células madre de los pacientes, porción pequeña de ADN que se puede introducir dentro de un virus, etc.,…

Modificadores genéticos, Elena Pegoraro, Universidad de Neurociencia de la Universidad de Padova, Padua, Italia

Actualmente se han descubierto dos modificadores genéticos de la DM, la SPP1 (osteopontina) y la LTBP4 (una proteína que se une al TGFbeta). La SPP1 promueve la fibrosis. Se ha verificado que un ratón sin distrofina y sin SPP1 es más fuerte que un ratón solo sin distrofina. La proteína LTBP4 se ha demostrado que también modula la severidad de la enfermedad.

ENSAYOS CLÍNICOS EN PACIENTES DEAMBULANTES MAYORES DE 5 AÑOS

Métricas de los resultados en pacientes deambulantes > 5 años, Eugeni Mercuri, Policlinico Agostino Gemelli en Roma

Nos indica de la relevancia que tiene cada vez más la historia natural, indispensable para estudios a largo plazo en la que no se puede mantener el placebo, para pequeños grupos con pocos pacientes candidatos, y para la interpretación de los resultados. Existe mucha variabilidad en el test de caminata de los 6 minutos.

El potencial de los inhibidores de la PDE5: Tadalafilo, Michele Guadgna, Ely Lilly

El Tadalafilo está basado en el mecanismo del inhibidor de la PDE5 que provoca la vasodilatación y el incremento del flujo sanguíneo en los tejidos afectados. Está aprobado en la disfunción eréctil (Cialis), en la hiperplasia benigna de próstata, y en la hipertensión arterial pulmonar (Adcirca). No está aprobado para el uso pediátrico. En Agosto de 2012, miembros investigadores de DMD y la abogacía de la comunidad contactan con Lilly para participar en la Fase 3 del ensayo del Tadalafilo para DMD. En Septiembre de 2013 empieza el reclutamiento de pacientes hasta Enero de 2015 que finaliza con un total de 331 pacientes, 63 lugares en 15 países, con el primer objetivo de probar la hipótesis que un Tadalafilo oral diario durante 48 semanas comparado con el placebo ralentizaba la pérdida de deambulación en niños con DMD.

El resultado ha sido que no existe diferencia entre el grupo placebo y los pacientes dosificados en el primer objetivo que era el test de la caminata de los 6 minutos, por lo que se ha avisado a todas las familias a suspender la medicación.  De momento no hay futuros pasos, pero probablemente se deberán analizar los datos.

Actualización: Programa de la adnectina anti-miostatina BMS, Leslie Jacobsen, Bristol-Myers Squibb

BMS-986089 es un producto en desarrollo para el tratamiento de la DMD por la empresa Bristol-Myers Squibb. BMS-986089 es una completa adnectina antimiostatina humana que inhibe la producción de la miostatina. La miostatina limita el crecimiento de los músculos del cuerpo. Actualmente se encuentra en fase 1b/2. Efectiva en ratones, primates no humanos y humanos. La prueba de concepto realizada con el ratón mdx demuestra un incremento de la masa muscular y de su función. El tratamiento del ratón con dos agentes anti-miostatina demuestran un aumento de peso del músculo, mejora de la función muscular y reducción del daño muscular (CKs). La dosificación de BMS incrementa el volumen muscular en la misma proporción que la dosis.

En diciembre de 2015 se ha iniciado la fase de reclutamiento de la fase 1b/2 del ensayo clínico que pretende demostrar la tolerancia, seguridad y la farmacocinética en múltiples dosis.

PF 06252616, Michael Binks, Pfizer

PF 06252616 es una molécula que neutraliza la miostatina (GDF8) creada por Pfizer. La neutralización de la miostatina reduce la fibrosis y el reemplazo por grasa en el ratón mdx. La nueva molécula incrementa la masa muscular y la fuerza en animales, por lo que es un tratamiento potencial para ralentizar la enfermedad de Duchenne, independientemente del genotipo.

Se encuentra en fase 2, con 40 pacientes reclutados de los 105 a reclutar. Se pretende ir aumentando la dosis en un período total de 96 semanas, se realizarán análisis de datos cada 3 meses por un comité experto. El ensayo se realiza en Italia, UK, Japón, Canadá y USA.

Givinostat, Paolo Bettica, Italfarmaco

Givinostat es un inhibidor de la HDAC indicado para DMD y otras enfermedades, que ha demostrado de manera dependiente de la dosis el aumento de los músculos y una reducción de la inflamación y la fibrosis. Más de 500 pacientes han sido tratados, y Givinostat ha sido bien tolerado por los pacientes, con algún efecto secundario transitorio. Del estudio 43 con 20 niños deambulantes con DMD de 7 a 10 años, se ha deducido que Givinostat aumenta el diámetro y la cantidad de la fibra muscular regenerada, disminuye la necrosis, la fibrosis y la substitución por grasa. En definitiva ralentiza la enfermedad. El test funcional de las extremidades inferiores no demuestra mejoría, el motivo podría ser el haber iniciado la medicación demasiado tarde. Sí se demuestra una estabilidad de las extremidades superiores y respiratorias.

El próximo estudio 48 tendrá como objetivo demostrar que Givinostat preserva el músculo y ralentiza la DM. El estudio será doble ciego verso placebo en niños entre 5 y 8 años de edad en tratamiento con corticoides, con una duración de 18 meses, en Europa y Norte America.

Rimeporide, Stefano Previtali, Hospital de San Rafael, Milán

Rimeporide es una molécula que regula la cantidad de sodio y calcio presente en la célula. La ausencia de distrofina provoca una acumulación de calcio en la célula que provoca su muerte. Si regulamos con Rimeporide la cantidad de calcio en la célula podremos frenar la degeneración muscular.  Su potencial radica en normalizar los iones de calcio y sodio en el músculo distrófico para mejorar la función muscular, reducir el edema muscular y normalizar el PH, prevenir fallo cardiaco, regular el proceso inflamatorio. Sirve para todas las mutaciones y podría usarse para otras distrofias.

En un ensayo con 150 pacientes se ha demostrado que es seguro, con algunos efectos secundarios no graves. Actualmente existe un ensayo en fase 1B con 20 pacientes DMD en varios centros europeos. El primer objetivo del estudio es determinar la seguridad y tolerabilidad en múltiples dosis orales de Rimeporide. El segundo es evaluar la farmacocinética en pacientes pediátricos con DMD. El resto de objetivos es: medir mediante biomarcadores la inflamación y daño muscular, revisar el cambio de estructura realizado por la medicación. Participa el Hospital de Sant Pau de Barcelona entre otros.

Sobreexpresión de la Utrofina, Francesco Muntoni

La distrofina y la utrofina mantienen la integridad de las fibras musculares y proporcionan la elasticidad y estabilidad a dichas fibras. La utrofina funcionalmente equivale a la distrofina en cuanto al desarrollo y reparación del músculo. Un mayor aumento de la distrofina o utrofina significa menor daño muscular. Aún no se sabe la cantidad necesaria para marcar la diferencia entre utrofina y distrofina, pero en animales parece que bajos niveles ya tienen efecto. La modulación de la utrofina no es dependiente de la mutación.

Actualmente ha finalizado la fase 1 en voluntarios sanos, la fase 1b (002) en niños con DMD, y la fase 1b (003) en niños con DMD con modificación de la dieta y añadiendo lácteos para una mejor absorción del medicamento. En esta última fase 1b se observa un aumento de los niveles de utrofina y tienen un beneficio clínico cuanto más tiempo se dosifica. Los nuevos ensayos son Fase 2 con la molécula SMT C1100 AN para verificar la actividad y seguridad de la utrofina, y fase 1a/b en voluntarios sanos y niños con DMD con una nueva fórmula independiente de la dieta para verificar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética. En los ensayos preclínicos de la nueva molécula se observa unas mejores propiedades farmacéuticas, incremento de la expresión de la utrofina, incremento de la estabilidad del músculo y reducción de la necrosis y fibrosis.

SRP 4053, Genevieve Laforet, Sarepta

Eteplirsen (salto del exón 51) puede tratar a un 13% de los niños con DMD aún en revisión por la FDA, SRP-4045 al 8% ya en curso de ensayo clínico, SRP-4053 al 8% ya en curso, Exón 44 representa un 6%, 52 un 4%, 50 un 2%, 8 un 2%, alrededor de un 30% con otros saltos del exón, y un 20% no es tratable mediante esta técnica.

Los estudios actuales son:

  • Estudio 4053-101, se encuentra en fase I/II en Europa, en la parte 1 con 12 pacientes, y en la 2 con 12 pacientes, más 12 nuevos. Para evaluar la seguridad, tolerabilidad, eficacia, y la farmacocinética.
  • Estudio 4045-101, en fase I, con 12 pacientes en USA, reclutamiento completo. Para evaluar la seguridad, tolerabilidad, y la farmacocinética en estado avanzado de DMD.
  • Estudio 4045-301 planificado en Europa y USA, en fase III, 66 pacientes tratados, 33 placebos, para pacientes deambulantes, en edades de 7 a 16 años. Para exón 45 o exón 53.

BMN 044, 045, 053 Giles Campion, BioMarin

Ensayo BMN044-Clin-01 fase I/IIa, en dosis escalada, en Bélgica, Italia, Holanda y Suecia, con 18 pacientes, en 9 grupos. Durante 5 semanas que finalizó en Mayo de 2013.

Ensayo BMN044-Clin-02, en fase II, 48 semanas de extensión, con 15 pacientes, suministrando dosis de 7 a 28 semanas, en 3 grupos. La finalización estimada en es Julio de 2016.

BMN045-Clin-01, en fase IIb, durante 48 semanas de estudio, con 15 pacientes en 6 centros (Bélgica, Francia, Italia, Holanda y UK). Se inició en 2013, en febrero de 2015 se para la dosificación de 9mg/kg por motivos de seguridad y se baja a 6 mg/kg. Se está analizando por comités el mejor plan de seguridad.

BMN053-Clin-01, en fase I/UU, escalada de dosis durante 48 semanas.

Las conclusiones de los ensayos, es que tenemos 3 fármacos más del salto del exón, que a pesar de la similitud de los componentes existen diferencias en las características clínicas que han de analizarse y que se analizarán los datos en comparación con la historia natural.

Ataluren, Eugenio Mercuri, Policlínico Agostino Gemelli, Roma, Italia

Ataluren indicado para mutaciones sin sentido. En la fase 2A del estudio de Ataluren, indica que un 61% de los pacientes han mostrado un aumento de la distrofia en 28 días de tratamiento con Ataluren.

Nos explica Mercuri que la historia natural de DMD ha mejorado notablemente desde la época en que se diseñó el estudio original de Ataluren ACT DMD 020, alrededor de 2003.

El estudio ACT DMD ha sido diseñado para valorar el efecto de Ataluren en pacientes con DMD afectados por una mutación sin sentido durante 48 semanas, donde el objetivo primario era valorar la variación de la caminata de los 6 minutos, y los secundarios: empeoramiento de un 10% en la 6MWT, valoración del tiempo necesario para correr o caminar 10m, variación del tiempo en subir 4 escalones y bajarlos.

Para poder gestionar la heterogeneidad de los pacientes después del primer análisis del estudio, se ha realizado un estudio tipificado de pacientes que andaban entre 300-400m en el test de los 6 minutos. Los dos estudios realizados por PTC han confirmado que los pacientes han encontrado un constante beneficio con la suministración del fármaco. Se ha demostrado una mejoría de 15m en el 6MWT, así como una mejora en todos los objetivos secundarios mencionados. Un análisis sensible reafirma el beneficio obtenido por Ataluren en los 6MWT destacado en los diversos subgrupos categorizados de acuerdo a la línea base de los 6MWT. Tanto en el estudio ACT DMD como en el Estudio 007 las estadísticas de la pérdida de deambulación era menos frecuente en los pacientes con una línea de base de 300-400 6MWT que los que recibieron placebo. En cuanto a la seguridad del fármaco se puede deducir que ha demostrado tener una seguridad favorable, y los eventos adversos han sido transitorios, leves o moderados.

MESA REDONDA SOBRE LOS PACIENTES MAS JÓVENES

En la mesa redonda que se realizó sobre los pacientes más jóvenes se comentó que la media de edad del diagnostico en Italia es de 3,5 años de edad, por encima de UK, USA y Australia que están en la edad de 4,5 años. Se comentó las posibles alternativas al cribado natal para poder diagnosticar la enfermedad. El problema de las CKs es que pueden existir falsos positivos. Realizar un estudio genético es lo mejor pero de momento es muy caro.

Ensayos clínicos incluyendo niños más pequeños o no deambulantes

Métricas de medida en estos niños,  Marika Pane y Giovanni Baranello

En Europa se ha creado la escala NSSA. La escala de valoración ambulatoria NSAA es una herramienta completa para poder valorar la capacidad ambulatoria de los pacientes. Incluye valorar al niño al estar de pie, caminar, levantarse de una silla, de pie sobre una pierna, subir y bajar un escalón, sentarse de espalda, levantarse del suelo, levantar la cabeza de decúbito supino, de pie sobre los talones, saltar ambos pies, saltando a pata coja, correr.

Se ha realizado un estudio donde se comparó a niños sanos con niños DMD 104 valoraciones de niños menores de 5 años sin DMD, de los cuales:

  • 25 andaban entre 36-42metros
  • 28 entre 42-48m
  • 23 entre 48-54
  • 28 entre 54-60

133 valoraciones en niños con DMD menos de 5 años:

  • 31 entre andaban entre 36-42metros
  • 37 entre 42-48m
  • 38 entre 48-54
  • 37 entre 54-60

La escala de NSSA no se recomienda usarla a los 3 años puesto que los niños sanos no superan la mitad de los ítems de la escala, y un alto % de niños con DMD tampoco.  A los 4 años todos los niños sanos superan todos los ítems, < 10 % residual de niños DMD con puntuaciones muy similares a niños con DMD mayores.

En cuanto a los niños DMD no deambulantes, cada vez existen más ensayos para este tipo de pacientes. Por ello, es necesario seguir controlando a los niños incluso después de la pérdida de la marcha, y obtener métricas fiables de las extremidades superiores.

La forma de medir la fuerza muscular y las retracciones han cambiado: desde el examen muscular o dinamómetro, y la evaluación física de las retracciones, etc.., a la escala funcional que sirve fundamentalmente para valorar los cambios, evaluando el rendimiento en la vida cotidiana, con mayor significado clínico para el paciente y que ha sido requerido por las autoridades reguladoras y las asociaciones de pacientes. En el congreso internacional realizado en Roma en el 2012 sobre la evaluación de las extremidades superiores se determinó que se deben revisar las medidas existentes, selección de ítems y creación de un nuevo modelo para la valoración de la parte superior, los niños con DMD y familias han de participar en el proceso de forma continua, para proporcionar orientación sobre la relevancia clínica de los diferentes elementos de la vida cotidiana.

Existe controversia sobre el uso de corticoides una vez se ha perdido la marcha. Se realizó un estudio multicentro para evaluar el beneficio del uso de corticoides en niños que han perdido la marcha y se llegó a determinar que mejoraba el uso de las extremidades superiores.

Con todo esto concluimos que también para la DMD no ambulatorio proporcionado una escala funcional capaz de medir las dificultades reales de la vida diaria en las extremidades superiores, disponibles primeros datos longitudinales sobre la progresión, posibilidad de probar la eficacia clínica de un fármaco para pacientes inmóviles o incluso después de la pérdida de la marcha.

Métricas respiratorias, Fabrizio Racca, Anestesia pediatrica, Alessandria

Los mayores cuidados respiratorios se han de realizar cuando se pierde la marcha, sobre todo en la expulsión de las secreciones y la dificultad respiratoria.

Es conveniente realizar revisiones anuales a partir de los 6 años para evaluar la función respiratoria. A la edad de 6 años se realizan espirometrías para determinar la FCV (Capacidad vital forzada) y controles en cada visita médica (dolores de cabeza matutinos, pesadillas, despertarse por la noche, híper somnolencia, poca dificultad para concentrarse). A los 7 años la función respiratoria ya se ve afectada, y hacia los 10 o 12 años se hace más aparente. Una Capacidad Vital  > 60% excluye la hipo ventilación nocturna.

En el caso de niños no deambulantes, se debe realizar una revisión cada 6 meses y se debe valorar la FCV, saturación de oxígeno mediante pulsímetro, medir el pico de la tos para evaluar la función respiratoria y medir la presión máxima en la inspiración y expiración. También se deben realizar estudios del sueño, pulsímetro de oxigeno noche, polisomnografia, etc., …

Para medir la tos se utiliza una máscara o una pieza en la boca conectado a un metro que mide el pico de la tos cuando el niño tose fuerte en la mascara después de una inspiración. Un adulto sano tiene una CPF (Capacidad de pico de tos) de 400 l al minuto.

Adultos y niños mayores de 12 años con CPF < 270l tienen el riesgo de sufrir un fallo respiratorio en caso de infección respiratoria por no poder expulsar las secreciones.

Inhibición de la Aldosterona, Kan N. Hor, Hospital Nacional de Ohio, USA

En los últimos 30 años los corticoides han frenado la progresión de la enfermedad en el músculo esquelético, y los cuidados respiratorios mejoran la supervivencia, por lo que la causa de muerte de los pacientes con DMD era por temas cardiacos.

Hasta hace poco los pacientes llegaban a cardiología demasiado tarde, cuando la enfermedad ya ha progresado. Por lo que es necesario realizar un enfoque más proactivo, estimulando la investigación para cambiar el decurso cardíaco, prolongando la duración de la vida, mejorando la calidad de vida y con evidencias demostradas.

Para mejorar los resultados es necesario una estrategia de tratamiento más proactiva. La barrera radica en que no se dispone de una herramienta sensible y específica para valorar la eficacia del tratamiento. Es necesario investigar para identificar la enfermedad cardiaca con antelación, antes de que el corazón ya no se contraiga con normalidad. El ecocardiograma es la primera prueba que se realiza, a pesar que los pacientes mayores con riesgo de disfunción cardiaca las imágenes pueden ser pobres.  Se ha logrado concluir un estudio donde se ha verificado que existe correlación entre la medida de la cepa del miocardio y la afectación cardíaca en la DMD, realizado mediante un Resonancia Magnética Cardiaca y detectable antes de que el corazón deje de contraerse de forma normal. La magnitud de la circunferencia del miocardio es menor y decrece con la edad a pesar de tener una EF (Fracción de eyección normal).

La fibrosis o patrón de cicatrices generada por la DMD es única, comparable con la de un ataque al corazón. Se sabe que el 17% de los niños < 10 años tienen cicatriz, 34% de 10 a 15 años, 59% mayores de 15, 30% de los chicos con función del corazón normal tienen cicatriz, el 84% de los chicos tienen una cicatriz cuando la función cardiaca no es normal. La fracción de eyección se vuelve anormal cuando el corazón ya no se contrae normalmente.

Los inhibidores ACE y ARBs pueden ayudar a la función cardiaca.

La aldosterona provoca daño vascular, fibrosis, edema, trombo génesis, y enfermedad progresiva renal, arritmias, etc. Los estudios comentados muestran una medida anormal del miocardio y que la cicatriz aparece aun a pesar que el corazón aún se contraiga bien. Otro estudio está analizando el uso de la spironolactone en el ratón para evitar la cicatriz (un inhibidor de la Aldosterona). Es un estudio doble ciego con placebo, en colaboración con  PPMD and Ballou Skies. acheter cialis El resultado es que el antagonista de la Aldosterona y el inhibidor ACE y el ARB puede ralentizar el curso de la enfermedad. Spironolactone compite con un receptor de esteroides, mientras que Eplerenone no compite, por lo que se ha escogido éste por no competir con el mismo receptor de esteroides que muchos pacientes están tomando.

Se ha demostrado que Eplerenone reduce significativamente la magnitud de la medida del miocardio, que es seguro y puede ralentizar la enfermedad cardíaca.

Se va a realizar un estudio para ver el beneficio después de 2 años de tratamiento. Eplerenone es más caro y spironolactone es más económico y más extendido. El siguiente paso es averiguar si es se puede lograr el mismo efecto con el fármaco menos costoso usando espironolactona. Spironolactone es más extendido pero su eficacia no se ha verificado en la cardiopatía en DMD. Los estudios han demostrado un posible beneficio en el músculo esquelético. Se ha diseñado un estudio multicentro para verificar la hipótesis con estos dos fármacos en el primer resultado de la función cardiaca y en el segundo en la función pulmonar y en las extremidades superiores. El estudio es para niños mayores de 10 años, no deambulantes, sin uso de corticoides, en centros de USA. Los resultados de este estudio, una vez completado se pueden implementar en la práctica clínica habitual. El resultado del estudio puede conducir a la amplia disponibilidad de un medicamento menos costoso la spironolactone en lugar de Eplerenone.

Eficacia de Raxone (idebenone) en la función respiratoria, Thomas Meier, Santhera

La progresiva debilidad de los músculos respiratorios conlleva a una pérdida de la capacidad respiratoria.  Esto puede implicar complicaciones medicas como tos inefectiva, hipo ventilación nocturna, desorden del sueño, y fallo en la respiración diurna.

Un estudio realizado por PPMD formado por 155 participantes centrado en las preferencias del paciente o el cuidador en el tratamiento pulmonar.

La idebenone puede ayudar a la función respiratoria, reduciendo los niveles de ROS. Fase 2 DELPHI del ensayo realizado entre 2005 y 2007. Fase 3 DELOS realizado entre 2009 y 2014, en pacientes que no usan glucocorticoides. En la fase 3 se ha utilizado un aparato de mano para medir la función respiratoria para que el paciente realice los controles en su domicilio, con ello se evitan las fluctuaciones, visitas al hospital, etc.. En el estudio se ha verificado que Raxone preserva el flujo espiratorio (PEF %), un 80 % de reducción de la pérdida de la PEF (flujo de expiración), un menor número de pacientes bajaron a niveles críticos el pico de la tos (PCF por debajo de 160 l/min no es efectiva para expulsar secreciones), y lo mismo para la FCV (Capacidad vital forzada). Los pacientes tratados han hecho menos uso de antibióticos que el grupo placebo. Por lo que Raxone ha demostrado eficacia en la función respiratoria y es seguro. Es una alternativa para los pacientes que no usan corticoides. Es una medicación oral, 3 veces al día.

El siguiente estudio será en pacientes que usan corticoides en Europa y USA en el segundo cuadrimestre de 2016, con el objetivo de valorar el efecto de idebenone comparado con el placebo en la perdida de la función pulmonar en pacientes tratados con corticoides. 260 pacientes

VBP15: Esteroide más seguro y eficaz?, Eric Hoffman, ReveraGen

Mantiene la inhibición de la NF-kB, mejora la estabilización de la membrana, no induce a la atrofia del músculo y mejora la fuerza muscular. Se ha completado la fase 1 en 2015, con 88 adultos voluntarios, dosificación ascendente única, múltiple dosificación ascendente. La fase 2  en niños con DMD,  engloba la fase 2 a, extensión 2 a, en 8 US CINGR lugares, reclutamiento en abril de 2016. Fase 2b y extensión 2b, 10 países en Europa, 30 lugares (100 pacientes, 12 meses de tratamiento), reclutamiento en Enero 2017.

CAT 1004, Joanne M. Donovan, Catabasis

Efecto positivo en todos los pacientes independientemente de la mutación, inhibe la NF-k beta, una proteína importante en la DMD. Puede inhibir la degeneración muscular y potenciar la regeneración. Efectos positivos en el músculo esquelético, respiratorio y cardiaco en modelos preclínicos. La seguridad, tolerabilidad e inhibición de la NF-kB se demostró en la Fase 1 del ensayo clínico. Otro ensayo en curso llamado MoveDMD.

El fármaco ha recibido la concesión de ruta rápida, fármaco huérfano por la FDA, y producto medicinal huérfano por parte de la Comisión Europea.

En DMD la NF-kB esta crónicamente activada y vista antes del inicio de la fibrosis, una reducción del 50% en la NF-kB demuestra la modificación de la enfermedad, en mayor regeneración muscular, menor degeneración y mejora de la función y masa muscular. La inhibición parece tiene un efecto positivo en la producción de distrofia.

En el ensayo con adultos, se observa una inhibición de la NF-kB, buenos resultados de seguridad y tolerabilidad. Cambios significativos en la RMIs después de 12 semanas de tratamiento. Es potencialmente efectiva como monoterapia o bien con moduladores de la utrofina y  distrofia.

Disapersen, Giles Campion, BioMarin

Biomarin ha recibido una carta extensa de la FDA, indicando que la revisión se ha completado pero que la aplicación no está preparada para su aprobación en la forma presentada. La FDA concluye que la prueba sustancial de la efectividad no se ha demostrado. La extensión de los estudios continúa mientras Biomarin explora los siguientes pasos a realizar con la FDA.

La revisión sobre el marketing enviado a la EMA sigue en revisión. Se espera el resultado en la segunda mitad del 2016.

BMN 051 CLIN02. Primer paciente seleccionado en Marzo de 2008, de un total de 12 pacientes en 2 centros en Bélgica y Suecia. La edad media del estudio son los 16 años.

BMN 051-301. Es una extensión de ensayo en USA y Canadá. El primer paciente seleccionado fue en sept. 2014, el último en enero de 2016. El objetivo son 54 pacientes en 13 centros en USA y Canadá. 53 pacientes ya se les ha dado el fármaco.

BMN 051-302. Extensión de ensayo, para evaluar la seguridad a largo plazo, la eficacia y tolerabilidad. El primer paciente seleccionado fue en diciembre 2015, con el objetivo de seleccionar 200 pacientes en 40 centros en 20 países.

Los siguientes estudios planificados son la fase IV del estudio, para no deambulantes y para niños menores de 5 años que se realizaran en base a las leyes regulatorias.

Eteplirsen, Petra Duda, Sarepta

Sarepta presenta a la FDA Eteplirsen en Junio de 2015.

Los ensayos en curso y planificados son los siguientes:

4658-us-202 en USA para niños mayores de 7 años, que aun caminen para verificar la eficacia y seguridad en 4 años.

4658-301, estudio de confirmación en USA para niños entre 7 y 16 años, que deambulen, con un grupo sin tratar para construir la historia natural para diferentes genotipos.

4658-204, estudio para verificar la eficacia, seguridad y farmacocinética en pacientes mayores en USA para niños entre 7 y 21 años, con limitaciones o que no caminen.

4658-203, estudio para verificar la eficacia, seguridad y farmacocinética en pacientes jóvenes en USA para niños de 4 a 6 años, para analizar el biomarcador menos invasivo con Resonancia Magnética y un grupo sin tratar para analizar la historia natural.

Planificado en Europa para edades entre 6 meses y 4 años.

Los resultados obtenidos de los ensayos son una mejora en la caminata de los 6 minutos de unos 150m comparados con un grupo de control externos en 3 años, diferencia confirmada a los 4 años con 162m, menor grado de perdida de la deambulación después de 4 años, una ligera mejoría en la puntuación de la escala NSAA, función respiratoria empeora mas lentamente en comparación con la historia natural publicada después de 3 años,  localización de nueva distrofia sintetizada y distrofia asociada a proteína en la membrana del sarcolema. El fármaco es bien tolerado después de más de 3900 dosis. No hay reacciones adversas a las inyecciones, ni trombocitopenia, coagulaciones, embolismos pulmonares o complicaciones renales o hepáticas. No decreció la fracción de eyección.

MESA REDONDA DIRIGIDA A LA POBLACIÓN ADULTA

En la mesa redonda posterior se habla de la resonancia magnética como herramienta sensible, aunque no substituye a la biopsia, puesto que con la biopsia se conoce la cantidad de distrofia generada. Con esta prueba con el test 3-Dixon Points miden  la cantidad de grasa que existe en el músculo. También se comenta las herramientas para medir la fuerza de las extremidades superiores, llamado myotools. En el ensayo de VBP15 se usa una herramienta basada en el móvil que registra el sueño del paciente, la respiración durante el sueño, las calorías consumidas, los momentos de vigilia, y se contrasta con lo que comentan los padres. Es una buena herramienta para tener monitorizado constantemente al paciente y obtener datos de manera fiable, fácil y continua. PPMD comenta que se realizo una encuesta para priorizar las terapias según los pacientes. Patrocinado por Santhera. Se habla de la red CINRG creada en el 2001, donde se han completado 10 estudios, y 8 están en curso. Compuesto por más de 24 centros (todos son centros de referencia con más de 100 pacientes con DMD).

 

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