IV jornada de familias con enfermedades neuromusculares del Hospital Sant Joan de Déu de Bcn

Jornada celebrada el 28 de Octubre de 2017 en el Edificio Docente del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona.

Se inicia la jornada con Andrés Nascimento, dando la bienvenida, y explicando el enorme trabajo y esfuerzo que hay detrás de un diagnóstico.

Para dicho diagnóstico, intervienen muchos profesionales desde genetistas a bioinformáticos, neurólogos, profesionales de las pruebas para el diagnóstico, etc,.. Los médicos han de ver al paciente desde varios puntos de vista, buscar detalles en la historia o en la exploración que hagan suponer un diagnóstico.

Andrés comenta la importancia de la interrelación entre los médicos, las familias, el hospital, etc.. para seguir con la investigación, los diagnósticos, los proyectos. Todos somos una parte activa de la investigación.

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO GENÉTICO: AVANCES EN LOS ÚLTIMOS AÑOS 

Ponente: Francesc Palau, Servicio de Genética

Estamos en la era de la secuenciación genética, y en menos de 2 años, se han descubierto unos 60 genes, y aún no se han identificado todas las enfermedades, por lo que aún quedan genes por descubrir. Gracias al descubrimiento de genes se ha podido incrementar el número de diagnósticos.

Es importante conocer la historia natural de la enfermedad para poder encontrar un tratamiento. Conocer la historia natural es el primer paso de los avances terapéuticos. Los signos y síntomas guían hacia un diagnóstico primario.

El hospital en cuanto a diagnóstico a avanzado en varios campos:

  • La realización de estudios histológicos (inmunohistoquímica, inmunofluorescencia, enzimohistoquímica), estudios moleculares y genéticos (extracción de DNA, RNA, western blot- estudio de proteinas) y estudios ultraestructurales (cultivo mioblastos, fibroblastos).
  • Disposición de un biobanco (congelador -80º). Es necesario la existencia de biobancos para poder guardar todo el tejido una vez realizada la biopsia, tejido, ADN, suero, … para poder prepararnos para el futuro que viene lleno de investigaciones.
  • Microcospia confocal, tecnología punta que se dispone en el hospital, que no es habitual disponer.
  • El hospital también dispone de la tecnología NGS para poder realizar la secuenciación de gran parte del genoma que secuencia las proteinas (los exones). No dispone de la tecnología para secuenciar todo el genoma.

La Fundación Privada Daniel Bravo Andreu ha financiado la creación del nuevo laboratorio de genética, y no sólo eso, sino que los bioinformaticos que trabajan lo hacen con becas de la propia fundación.

AYUDAS Y RECURSOS DISPONIBLES PARA PACIENTES Y FAMILIAS CON ENM                     

Ponente: Maria Crespo, Servicio de Trabajo Social

El equipo de trabajadores sociales del hospital está compuesto por 10 personas, Estos profesionales realizan un plan de trabajo conjunto con la familia. En algunos casos estos profesionales entran por protocolo como en el caso de cáncer, leucemias, etc..otras por derivación/interconsulta, otros por derivación de servicios externos, o porque lo solicita la propia familia.

Las labores del trabajador social son desde :

  • hacerse cargo de la dimensión social de la enfermedad,
  • a al acompañamiento social y familiar,
  • ofrecer las ayudas y recursos sociales en el momento adecuado para la familia y el paciente,
  • tratar las situaciones sociales que inciden negativamente en la salud respecto a la enfermedad
  • garantizar la atención social en la zona de la familia (coordinación)

Nos comentan los tipos de ayuda que podemos disponer:

  • Cuidado de menores, RD 1148/2011
  • Certificado de discapacidad (CAD, prestación familiar a cargo, plaza reservada o aparcamiento adaptado con baremo de movilidad, facilita soporte a la escuela, beneficios fiscales)
  • Ley de la dependencia
  • PAO (Prestación Adaptación Ortopédica). Si el coste del material ortopédico es mayor a 200€, la familia ha de pagar 60€. Si es menor a 200 € la familia ha de pagar 15€.
  • Disponibilidad de profesor a domicilio u hospital en el caso de necesidad, que el niño esté ingresado o no pueda desplazarse. La necesidad ha de ser de como mínimo 1 mes que el niño no pueda asistir a las clases, en la etapa escolar obligatoria.

AVANCES en la TERAPIA de REHABILITACIÓN: El exoesqueleto ¿futuro o realidad? 

Ponente: Julita Medina

Actualmente existen terapias de rehabilitación basadas en la marcha asistida para niños que no caminan, (no son funcionales para el día a día pero se utilizan como tratamiento terapéutico):

  • Ortesis largas/andadores
  • Marcha en suspensión como LOKOMAT, (un sistema en suspensión con piernas robóticas) o tapiz rodante (low cost, proyecto de Recercaixa, del equipo de rehabilitación de Hospital Sant Joan de Deu)
  • Exoesqueleto

Actualmente no existen exoesqueletos pediátricos, sólo adultos, y existen dos uno americano y otro israelí.

El CSIC ha creado una spin-off llamada Marsi-bionics para crear el primer exoesqueleto pediátrico.

El exoesqueleto:

  • Dispositivo que se acopla a las piernas
  • Reproduce la marcha natural y fisiológica
  • Rehabilita la función neuromuscular
  • Da autonomía en las actividades diarias.
  • Es indicado en casos de escoliosis, flexos en cadera y rodilla moderados.
  • Tallas de 3 a 14 años.
  • Pesa 12 kg, y el exoesqueleto aguanta su propio peso y el del niño.
  • Actualmente se controla el movimiento con un joystick, y se piensan mejoras a futuro: como tener una interfaz cerebral, con un sensor ubicado en la cabeza y conectado con el cerebro, que con la leve contracción del músculo del niño el robot complete el paso.
  • Mejoras a futuro: el equilbrio, puesto que ahora es necesario un caminador para poder mantener el niño el equilibrio.

Se hizo un estudio para demostrar la eficacia y seguridad del dispositivo en niños con AME. Se hicieron dos grupos de edad:

  • 5 a 7 años: Todos consiguen la marcha. Más de 11 m. Alto nivel de satisfacción
    1. 8 a 11 años: Problemas con la adaptación del exoesqueleto a la talla y peso de los niños. Se paró el estudio.

Existe otra empresa llamada EUREKA que con la ayuda de DPPE están construyendo un exoesqueleto para niños con DMD. Es necesario realizar un estudio para saber sobre qué músculos incidir, beneficios, etc…

NUEVAS TÉCNICAS de VALORACIÓN CARDIOLÓGICA

Existen nuevas técnicas de valoración cardiaca:

  • Resonancia y contraste. Visión en 3D. Se hace en la adolescencia para ver si hay cicatrices, fibrosis, etc..
  • Holter 24 horas. Existe un nuevo dispositivo de holter subcutáneo que es recomendable para detectar viagra belgique arritmias. Llega un informe por email, está conectado a la web. También existe una versión de holter con camiseta.
  • Electrocardiograma
  • Monitorización de ECG

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN en DMs

Ponente: Cecilia Jiménez

El laboratorio del hospital fue creado en el año 2010. Forma parte de la ERN EURO_ NMD (red europea de centros de referencia en enfermedades neuromusculares), exonskipping.eu, treat-nmd, ciberer. Es Unidad de referencia CSUR.

Desde hace 1 año existe el Instituto de investigación de Sant Joan de Déu.

Los objetivos de la investigación que se lleva a cabo en este laboratorio son:

  1. Profundizar en el conocimiento fisiopatológico de las ENM pediátricas para identificar posibles terapias y tratamientos en Duchenne/Becker y musculares congénitas.
  2. Mejorar el diagnóstico mediante la identificación y validación de nuevos biomarcadores y mejora de las técnicas de diagnóstico.
  3. Potenciar la investigación, compartiendo y creando recursos con otros centros y formando a personal investigador.

Cubriendo el primer objetivo, mediante técnicas Ómicas, han descrito las principales vías afectadas en las distrofias musculares congénitas para luego profundizar en fibrosis e inflamación, matriz extracelular (colágeno VI, biglican), regeneración y atrofia muscular, metabolismo y señalización y regulación de la expresión genética.

A partir de estos datos y de la literatura existente han preparado una propuesta con el Instituto Europeo de Biomedicina de Sistemas para desarrollar el primer “mapa” de la Distrofia Muscular de Duchenne como parte del proyecto internacional “Disease Maps” que hace uso de la biomedicina de sistemas (Mapas de enfermedades), en este caso un mapa de la enfermedad de Duchenne, que es un recurso para la investigación translacional en la disfrofias musculares. Participamos en la segunda reunión en Luxenburgo celebrado en octubre del 2017.

En el objetivo 2, en cuanto a biomarcadores, el laboratorio está trabajando con:

  • miRNAs como biomarcadores y dianas terapéuticas en DMs, son pequeños RNAs no codificantes implicados en la regulación génica en procesos fisiológicos y patológicos.

Pueden utilizarse no sólo como biomarcadores diagnósticos sino también como biomarcadores pronósticos, predictivos y terapéuticos. Para ello investigan su posible correlación con la función muscular (Son marcadores pronóstico que correlacionan datos de los miRNAs con los casos clínicos. Se demostró que si que existe una correlación entre la mejor o peor función muscular en base a los miRNAs).

  • Están finalizando el segundo año de un estudio longitudinal para determinar el papel de los miRNAs en DMD y BMD: 2015-2020. Los miRNA son aislados a partir de muestras de suero de pacientes y niños sanos. Los niveles absolutos de miRNAs en suero son cuantificados mediante la técnica de la PCR digital que nuestro grupo ha puesto a punto en el contexto de las distrofias musculares. Esta técnica es más robusta y reproducible que la PCR cuantitativa estándar porque no requiere de controles internos ni curvas de referencia y es además más sensible para detectar bajas concentraciones de miRNAs. Por todo esto es una técnica mas adecuada para el análisis de miRNAs, sobre todo en el caso de proyectos colaborativos a la hora de comparar resultados.
  • El mismo día que se obtiene la muestra de suero los pacientes son valorados por el servicio de rehabilitación que llevan a cabo varias escalas funcionales y tests cronometrados para medir de forma objetiva la capacidad motora del paciente en ese momento y poder así estudiar posibles correlaciones con los niveles de miRNAs. Importancia del trabajo multidisciplinar.

Los resultados del primer año fueron publicados en Enero 2017. Los resultados del segundo año indican que:

  • miR-30c y miR-181a están muy significamente elevados en suero en pacientes con DMD/BMD respecto a controles
  • Proponemos que la PCR digital es la técnica más idónea para la cuantificación absoluta de miRNAs circulantes.
  • Los niveles de miRNAs podrían tener valor pronóstico ya que los niveles de miR-181a y de miR-206ª se asocian de forma inversa y significativa con la funcion motora medida con algunas de los tests utilizados (tiempo en subir y bajar 4 escalones y distancia recorrida en 6 minutos).

Mas allá de su uso como biomarcadores están investigando su papel en el desarrollo de la patología muscular. Para ello han llevado a cabo un estudio de dianas y vías basado en sus propios trabajos “Perfil de expresión génica identifica vías moleculares asociadas con la deficiencia de colágeno VI y proporciona nuevos objetivos terapéuticos”,  y en las bases de datos existentes y hemos identificado entre ellas el connective tissue growth factor (CTGF) que es el factor junto con el TGFB más importante en la regulación de la fibrosis.

En cuanto al tercer objetivo, de crear recursos y potenciar la investigación.

  • Se han obtenido más de 300 muestras de cultivos primarios del músculo desde 2010, para fases pre-clínicas de ensayos y estudiar la patogenicidad mutaciones.
  • Casi 200 cultivos primarios de fibroblastos (desde 2013), para estudio del ol6 con otros centros de España, otros estudios en HSJD, apoyo a la investigación HSJD
  • Biomarcadores, GDF-15, miRNAs/PCR digital utilizado para ensayos
  • Técnicas de diagnóstico y colaboración AP: revisión de biopsias, optimización de técnicas
  • Registros, Primer registro nacional de miopatías por déficit del colágeno VI

APOYO PSICOLÓGICO. EL ROL DEL PSICÓLOGO EN EL EQUIPO MÉDICO DE LAS ENM

  • Ponente: Irene Zschaeck

Proyecto financiado por nuestra asociación Duchenne Somriures Valents.

El psicólogo dentro del contexto del hospital abarca aspectos importantes de la enfermedad y facilita un mejor acompañamiento para el paciente y los familiares.

El peso del tiempo, el curso progresivo de la enfermedad hace que la adaptación vaya por fases o momentos críticos. La familia se centra en las necesidades del presente y va desarrollando resistencia y experiencia.

El proyecto de apoyo psicológico se diseñó y desarrolló en varias fases:

  • Explotación de la BD de DMD y DMB
  • Contacto teléfonico con las familias
  • Entrevistas con los padres y relleno de cuestionarios
  • Inicio de las sesiones: Se han hecho individuales y por grupos de edad de los niños, y padres con niños de recién diagnóstico.
  • Resultados y memoria del proyecto

Los grupos se dividieron en tres tipos, y en cada grupo se trabajan distintos aspectos en base al grupo y la fase en la que se encuentran de la enfermedad:

  • Diagnóstico reciente (padres): asimilación del diagnóstico, primeras dificultades motoras, ideas de primeras explicaciones a dar al niño, información en la escuela)
  • 9-13 años (transición a silla de ruedas): habilidades sociales y comunicación, información a la escuela (Sensibilización compañeros , instruir a los alumnos)
  • 14-18 años (adolescencia-adulto): entrada instituto, coordinación escuela-padres, …

Se ha detectado la necesidad de MÁS sensibilización y prevención de la discriminación en el entorno ESCOLAR.

IMPORTANCIA de la PARTICIPACIÓN de las FAMILIAS

Presentación de asociaciones y testimonios

  • Asmic
  • Fundación Noelia, en favor del colágeno VI
  • Vídeo de Rafa, un chico con Duchenne que lucha a diario
  • Testimonio de Victor con AME
  • Duchenne Somriures Valents, en favor de Duchenne

TALLER de DM Duchenne/Becker y otras distrofias

Ponente: Carlos Ortez

Este taller se modeliza en base a las preguntas que hacemos las familias del taller.

Corticoides

Uno de los primeros temas tratados, son las últimas novedades en cuanto a los corticoides (recomendado su inicio  entre los 4 y los 6 años del niño, presenta los síntomas clásicos de Distrofia muscular de Duchenne. ), en concreto la comparativa entre Zamene/deflazacort y Prednisona.

Como sabemos los corticoides son el único medicamento ampliamente demostrado que consigue disminuir la inflamación secundaria  por el defecto de distrofina, y por consecuencia se logra prolongar la marcha y retrasar o evitar complicaciones como escoliosis, etc.

Según los últimos estudios, se recomienda el uso de la Deflazacort  en lugar de Prednisona, se ha desmostrado que posterior a6 meses de tratamiento, los pacientes que se medican con prednisona tienen tendencia a aumento de peso y los pacientes que se medican  con Deflazacort, tienen menor talla en relación a los controles de su edad.

A veces el cambio de Prednisona a Deflazacort no es muy bien tolerado por los niños, y el cambio produce una bajada de su función muscular, por lo que a veces no es recomendable el cambio.

Con el uso de corticoides, se ha visto reducido el número de intervenciones por escoliosis, se ha demostrado prolongación de la marcha y  retraso o ausencia de afectación cardiaca.

Se recomienda el uso de corticoides de forma continuada, y no alternada.

Exones y microdistrofina

La distrofina es codificada por un gen que  contiene 79 exones, de los cuales  los primeros exones (1 -7 y los últimos 61 – 79) codifican microdistrofinas que se expresan mayormente en tejido cerebral, con lo cual en algunos pacientes predominan las dificultades cognitivas- aprendizaje y los síntomas de debilidad muscular son menores.

Biopsia

Actualmente se  está realizando biopsia muscular a la mayoría de niños con DMD/B, independientemente si ya tienen diagnóstico genético.

 La indicación actual de las biopsias son:

  • estudiar biomarcadores,
  • cultivo de mioblastos, (conservados a -80 grados en oxido nitroso)
  • saber qué cantidad de distrofina genera el paciente
  • Para futuros estudios de ensayos in vitro.

Existen varios ensayos clínicos en curso que se comentan, algunos se realizan en el hospital y otros no:

  • Ataluren/translarna (Indicado para pacientes con DMD que tengan estudio genético de mutación puntual sin sentido (Codon stop).  Se observó que los niños que se les suminstra la medicación entre 7-9 años, durante 48 semanas y el test de los 6 minutos es superior a 300 metros existe mejoría, que si se da en la misma edad con un test inferior a los 300 metros. Esto se pudo observar en el hospital, puesto que la muestra de pacientes era de 14, 7 con ataluren y 7 con placebo. Las expectativas fueron menores a lo esperado. La pérdida de función de los niños se produce de forma escalonada, y el estudio de 1 año (48 semanas) es poco para evaluar si la pérdida es  por la historia natural propia de la enfermedad.
  • Salto del exón. Actualmente salto del  exón 53 y el  exón 45 que se encuentran en Fase III o multicentro.
  • En fase I, se encuentra  más de 20  ensayos  a nivel internacional, quue incluyen varios exones.
  • Idebenona, es un ensayo clínico para mejorar la función pulmonar para niños no ambulantes. Una mejora en la función pulmonar también afecta positivamente al corazón, porque ambos órganos van muy ligados.
  • Utrofina, se espera el ensayo clínico para segundo o tercer trimestre de 2018.
  • Se habla también de CRISPR-Cas 9 que puede corregir el 85% de las alteraciones genéticas. Se está haciendo un estudio de CRISPR células de pacientes con déficit del colágeno VI en el hospital, debido a que varios  pacientes  del HSJD  comparten una mutación donde se puede experimentar el el método CRISPR-Cas 9.

Se cierra la jornada con la foto de grupo!

Gracias a todos los ponentes por su trabajo, a los doctores por dejarnos ese espacio para explicar nuestros proyectos y visión como asociación, y a los asistentes.

Nos vemos a la próxima!